民国初期，对清廷高等学堂进行裁并改组，并创设新校。豫河客籍高等学堂停办，河南优级师范学堂改为高等师范学校，开办留学欧美预备学校，撤销河南省高等学堂。12年（1923年），留学欧美预备学校改建为中州大学，分设文理两科。
　　民国16年（1927年），中州大学同农业专门学校、法政专门学校合并成立中山大学，设文、理、法、农四科。19年（1930年）改称河南大学（简称河大），设文、理、法、农、医5个学院。河南水利工程专门学校亦于18年（1929年）成立。此后，开封高等教育随着政局逐步稳定，进入一个稳定发展阶段。抗战期间开封高校转迁豫西、陕西各地。抗战胜利后回汴，并水利工程专门学校入河大，使河南大学有文、理、法、农、工、医6个学院，16个学系，学生2150余人。同时在开封创办的还有省立商业专科学校、私立中原工学院、嵩华学院。从民国元年（1912年）到37年（1948年），先后设在开封的大学有11所。开封解放后，中共中央中原局在豫西创办的中原大学和豫皖苏边区创办的建国学院亦先后迁至开封。
　　留学欧美预备学校　民国元年（1912年），经河南省临时议会决议，创办河南留学欧美预备学校，委任林伯襄为校长，并负责筹建工作。选开封城东北隅旧贡院为校址。先设英文班，同年9月招收身体健康，国文通顺，曾学算术加、减、乘、除和分数的12～16岁的高小毕业生140名，学制5年。2年（1913年）开设德文班。8年（1919年）秋又设法文班。毕业后择优选送欧美留学或入国内大学深造或充任其它学校教员。当时这类学校全国只有3所，即北京的清华、上海的南洋和此校。
　　学校开设课程有：英语、国文、中外史地、数学、博物、理化、地质学、经济学、心理学、教育学、体操、音乐等26门课程，6232个课时。除国文、算术、史地外，其余各门课程均采用原外文版教材，以使学生熟练地掌握外语，以适应将来留学的需要。民国8年（1919年）秋季，开始实行学分制，其具体方法是：考试成绩乘以每周授课时数等于每科总成绩。各科总成绩之和除以各科授课总时数等于学期成绩。
　　此外，民国5年（1916年）春，部分学生组织了演讲会。秋，学校开始购置仪器和标本，学术活动初有萌芽，同时教师捐资襄助办一校刊，主要刊载学生作品，先后共出6期，丰富了课外教学活动。每天下午4点30分钟后，寝、教室一律关闭，全体学生参加体育锻炼。学校风尚良好，教学上严格要求，每期列榜公布考试成绩，务期日臻上游；管理上认真扎实，学生一律住校，虽星期天外出亦需请假；奖惩极为严明，因而师生关系融洽，不少教师把学生引为座上常客。学生学习热情极高，为了制服瞌睡，有的竟用香火灼烧手指以提精神。全校形成一种奋发苦读风气，校园里书声朗朗，曾有"留美学校处处蛙"之誉。由于教师中爱国者居多，激发了学生们的爱国热忱，他们积极参加"五四"运动，不少学生从此走上革命道路。
　　民国12年（1923年），学校改办中州大学。在这12年中，共招收学生5届662人，毕业两届261人。其中考选到外国留学的80多人。在此期间，历任校长有：林伯襄、丁德合、李敬斋、张鸿烈等。聘请的外籍教师有哈亨利博士（美）、倪福兰（德）、席茂博士（美）、林德迈（德）、邵特（德）；国内著名学者王北方（人杰、汉三）、魏松声（春园）、郑树桐（琴堂）、黄敦慈（杞瞻）、徐旭生等均在此执教。
　　国立河南大学　民国12年（1923年），省教育厅据10年（1921年）省议会决议，在冯玉祥的支持下将留学欧美预备学校改办为中州大学。由张鸿烈任校长，李敬斋任校务主任，冯友兰、曹理卿分别任文、理两科主任。当时仅设预科和附中，以原预校的6号楼为教学中心。是年8月，招预科生80名（2年毕业），初中生40名。次年设四年制本科，将原预校的第三届学生升入本科，第四、五届并入附中，并招收本科生50名，高中生30名，初中生50名。
　　中州大学初成立，开办经费为5万元，年经费为4.5万元，后年度经费增到12万元，建筑费5万元。民国14年（1925年），常年经费增到27万元。临时费用增到6.5万元，建成学生宿舍楼6斋，校医院楼1座，建成图书馆、仪器室和教学中心的7号楼，初具大学规模。39名教学人员中有教授22人，拥有较强的师资力量。课程设置与当时一般正规大学相当。
　　民国13年（1924年），文、理科下设：哲学系、国文系、英文系、化学系、生物系等6学系。延聘知名学者执教，课程设置门类齐全，哲学系8门必修课、8门选修课，历史系7门必修课、20门选修课。
　　民国16年（1927年）6月，中州大学、法政专门学校、农业专门学校合并，设立国立中山大学，徐谦任校长（未到任）。同年7月，更名河南中山大学。同年8月，教育厅长张鸿烈任校长，招生500名，设置文、理、法、农四科，增设历史系、教育系、数理系、法律系、政治系、经济系、农艺系、森林系。同年12月，凌冰任教长，附中并入省立一中（"大一中"）。17年（1928年）4月，江恒源代理校长；同年6月邓萃英接任校长，8月又易查良钊任校长。同期学校添设医科和附属产科学校（系河南省民政厅的河南接生传习所改组），并有40名学生首届毕业。18年（1929年）5月，黄际遇任校长。是年冬，学生因改革校务的建议遭拒而掀起学潮，校长由杜俊暂代。不久，张仲鲁接校长职。在此期间，在校执教的著名教授有郭绍虞、冯友兰、冯景兰、吴家祯、李廉方、黄际遇、杜秀生、黄敦慈、熊伯履、郝象吾等。同期已有共产党地下组织和进步学生，在该校从事革命活动，并带头参加"五卅"运动。
　　民国19年（1930年）9月，河南中山大学改称省立河南大学。10月，赵新吾代理校长，未几李敬斋兼任，同时取消文、理、法、农、医五科建制，改为文学院、理学院、法学院、农学院、医学院5个学院。文、理、法、医4个学院设在校本部，称第一院；农学院设在繁塔寺及禹王台，称第二院；附属产科学校原址为第三院。教员已发展到130人，其中专任教员96人，而教授有50余人，国外大学毕业者38人，国内大学毕业者53人，师资力量雄厚。本科、预科生820人，附属产科学校和农业实习学校学生近百人。次年又办起附中1所。21年（1932年），在明伦街开设护士训练班，改称医学院附设护士学校。至此，各学院的学系设置分别是：
　　文学院：国文系、英国文学系、史学系、社会学系、教育学系。
　　理学院：算学系、物理系、化学系、生物系，后又增添土木工程学系。　　法学院：法律系、政治系、经济系。
　　农学院：农艺系、园艺系、森林系、农业经济系、畜牧系，后农业经济系停办。
　　医学院：未分系，但附设助产学校、护士学校、医院和产科医院等。学制为预科3年、本科4年，23年（1934年）取消预科，本科改为5年。
　　从河大成立至抗日战争前夕，先后有8位校长，即张仲鲁（两次）、赵新吾（代）、李敬斋（兼）、许心武、杜俊（代）、杨震文、刘季洪。校长更换频繁主要因为河南教育界新老派别纷争不息，国民党CC派与复兴社派之间争权夺利所致。但是学校经费充足，常年开支354000余元，另有前省督军赵倜产业和繁塔寺庙产，每年收入大笔租金。24年（1935年），刘季洪校长到任后，又向教育部请得6万元设备补助费和中英庚款管理会15万元研究建筑设备费，这些款项均用于教学和科研。于是河大的图书和仪器及馆舍领先于当时全国同类学校，仅各种实验室就有18座之多，外文书籍6881册，外文杂志百余种，并兴建大礼堂一座和雄伟壮丽的校门。
　　民国24年（1935年），全校有教授53人，学生616人。以创造第一流教学、科研环境和改善教授们的生活条件，延揽一批国内知名学者进校任教。如肖一山、范文澜、高亨、姜亮夫、邵爽秋、朱芳圃、陈作钧、郝象吾、罗章龙、王毅斋、万康民、张邃青、张静吾等。因而各系开设课程较多、内容丰富，而且教学生动活泼、各具特色。例如国文系4年要学30门课，另加外文和自然科学课程。理学院系用学分制，必修课修完90学分，选修课修完60学分方可毕业。农学院强调学以致用，提出"以学术发展事业，以事业发展学术"的口号。国内学者张忠发、关麟征、陶希圣、胡适、梁漱溟、黎锦熙、梁息永、胡石青等先后来校作学术报告。校内科学研究也取得累累硕果，如朱芳圃的《甲骨学讲义》、高亨的《周秦诸子流别新论》、姜亮夫的《中华正明》、郝象吾的《永久文化与优生运动》、嵇文甫的《明清时代的唯名论思潮》、张邃青的《北宋太学考略》等，都有新颖的立意和独到的创见。蔡乐生的动物行为研究开全国实验心理学的先河，在学术界有一定影响。《河南大学学报》每年发行5期，每期20万字，是全国最早学报之一，引人瞩目。河大师生参与安阳殷墟发掘工作。胡石青总纂的《河南省新通志》设馆于校内，也有教师参加工作。由于河大教学科研的不断发展，严格管理的实施和尚新学风的形成，使教学的质量逐步提高，出现了一批人才，如著名史学家尹达、邓拓、音乐家马可、文学家周而复、吴强、姚雪垠、张了且、高均先等。因此，使河大在社会上已与武汉大学等校齐名。
　　民国26年（1937年）"七七"事变后，河大抗日救亡运动掀起高潮。是年秋，由教师郑若谷、姚雪垠和学生汪藻秀（吴强）发起创办抗日救亡刊物《风雨》周刊，得到范文澜、嵇文甫、王阑西、方天逸等积极支持，成立编委会，并任主编。此刊前后发行30期，并不断发表中共河南省委领导人朱理治、刘子久等人文章，转载中共中央领导人的著作，为推动河南救亡运动作了大量宣传和组织工作。"九一八"六周年时，学生王锡璋、刘惟诚在中共开封市委领导下，联络开封大、中学校学生，组织农村救亡服务团，每周末上街、下乡，宣传民众抗日救国。同年12月，河大"大众剧团"改为河南抗敌后援会巡回话剧团第三队，以马可、胡得龙等学生为骨干深入伏牛山区广播抗日火种，胡得龙、袁宝华、王锡璋、张了且、顾稚亭等河大同学组织南台抗敌自卫团战时服务团，建立抗日武装。民国27年（1938年）11月，在河大举办抗日游击战术训练班，由范文澜、嵇文甫担任教员，中共鄂豫边区委派马致远（刘子厚）作为八路军的代表到训练班任中共支部书记，讲授军事课程。在此基础上成立河南大学抗敌训练班服务团，由范文澜率领沿平汉路徒步南下，宣传党的抗日主张。次年夏服务团改称战时教育工作促进团。在信阳一带，深入农村，开展宣传和组织抗日活动。
　　民国27年（1938年）春，河大在校长刘季洪的主持下，迁离开封，农、医学院随省府迁镇平，文、理、法学院及校本部迁鸡公山。同年10月，王广庆接任校长，全校迁往镇平，并将法学院并入文学院，医学院分为前、后两部，农学院的畜牧系并入国立西北农学院，另增园艺系。次年5月，学校再迁嵩县潭头镇，而把医学院留在县城。31年（1942年），教育部刘季洪次长来校视察，并经各方活动将河大改为国立，使学校经费得到新来源，为教学和科研工作提供有利条件。直到33年（1944年）春，学校仓促迁往淅川县荆紫关时为止。河大在嵩县的5年间，学校是比较稳定的，不仅学习风气日浓，教学科研日趋提高，而且进步思想活跃，许多教授在课堂宣讲救国大计，探讨革命理论，嵇文甫、王毅斋等公开介绍马克思主义观点，抨击时弊，河大师生的革命活动进入高潮。30年（1941年）10月，文学院长嵇文甫被捕，押送洛阳，次年3月获释。国民党伏牛工作团从30年到32年（1941～1943年），三次到河大进行逮捕，教授陈仲凡、陈梓北和学生丁学固、黄绍斌、王绮云、张流英、陈方、刘金绪、余纫荃等遭受审讯和关押，革命活动从此转入低潮。
　　河大迁往荆紫关之前，遭到空前浩劫，学生丁先识、李先觉、商绍汤和教师吴鹏等十数人死难。虽经化学系主任李俊甫和教师陈西河、卢锦梭连夜返回潭头抢救仪器、图书，但损失仍极严重。同年10月王广庆请辞，张仲鲁第三次出任校长，11月学校在荆紫关因陋就简，在房檐树下，恢复上课。民国34年（1945年）3月，学校再迁陕西。文、理、农三院在宝鸡石羊庙、卧龙寺等地复课，医学院在汉中，并分出一部分迁至渭河南岸的姬家店。同年6月，张仲鲁请辞，田培林接任校长。8月日本投降，河大于同年底迁回开封。
　　河大流亡8年，师生艰苦奋斗，招新生、送毕业，并未中断，教学质量力求上乘，使青年学生翘首向往。32年（1943年），招生120名，报名者竟达3000多人；34年(1945年)，英国皇家学会会员、中英科学合作馆馆长李约瑟来宝鸡访问河大，作《科学与民主》讲演，对河大在艰苦条件下取得的科研成果，给予了高度评价。
　　在开封复校的河南大学规模空前，校址分为4处，占地2000亩。校本部及文、理、法、医等院设于铁塔前原校舍，工院设于干河沿东，河大农学院实习场和农学院设于繁塔寺和干河沿，医学院附设的产科学校和医院设于寺后街。
　　此时，文学院院长为张邃青，设文史、教育、外语3系；嵇文甫、陈嘉昆、罗素瑛（外籍）任各系主任，教授31人，副教授8人，学生440余人。
　　理学院院长由樊映川、孙祥正先后担任，设数理、化学、生物3系。樊映川、李俊甫、付茂萱任各系主任，教授11入，副教授6人，学生230余人。
　　法学院院长为王牧罕，设法律、政治、经济3系。熊伯履、司徒尹衡、王牧罕任各系主任，教授12人，副教授2人，学生470人。
　　农学院院长为王鸣岐，设农学、森林、园艺3系，彭谦、栗耀岐、田淑民任各系主任，教授15人，副教授4人，学生200余人。
　　医学院长由张静吾、张汇百先后担任，未分学系，附设单位4个，并接受伪办的医学专科学校。全院有教授17人，副教授5人，学生250人。
　　工学院成立于民国35年（1946年）夏，同年底国立黄河流域工程专科学校并入河大工学院。全院设土木、机械、水科3个工程学系。院长先后由阎振兴、郭暄担任，教授15人，副教授9人，学生370人。
　　当时，学校师资力量雄厚，开设课程门类齐全，河大毕业生受到社会好评。民国35年（1946年）至1949年共毕业学生1269人，其中获高级职称的达67人。科研成果：如王鸣岐的《河南作物重要病害及其防除法》、《小麦腥黑穗病的化学防除》、《陕西关中植物病害名录》，在国内外引起巨大反响。嵇文甫的《王船山的易学方法论》、郝象吾的《中机演化与宇宙程序》受到学术界称道。樊映川的《高等数学》至今为各高校作为课本。　　在解放战争中，河大的学生运动在校中共地下党组织领导下，蓬勃兴起，发动了多次反对美蒋、后对内战的爱国运动。
　　民国37年（1948年）6月，中国人民解放军第一次解放开封，河南大学有200多名学生和教授嵇文甫等70余人随军到豫西解放区参加革命工作。在开封第二次解放前夕，姚从吾校长奉命将河大搬迁苏州，一些教授转到其他大学。1949年江南解放后，河南省人民政府派员赴苏州接河南大学师生重返开封。
　　河南省立高等师范学校　民国元年（1912年），设在原贡院的河南第二师范学堂并入河南优级师范学堂，改组成立河南省立高等师范学校。当时此校设有本科、预科、讲习科和职业教育专修科，并设有国语部、博物部、史地部、讲习部。校址仍在前营门，其附属小学于次年从校内迁到后营门街。校长关葆谦。3年后郝省三、念梅荫、王凤岐、赵国昌相继任校长。至6年（1917年），高师部停办，改名为河南省第一师范学校。
　　河南公立法政专门学校　民国元年（1912年），河南法政专门学堂改称河南法政专门学校。同年河南巡警学堂奉令裁撤，并入此校，改称河南公立法政专门学校。提学使葛成修兼任校长，旋委余炳文继任。次年奉令改称为河南第一法政专门学校，因余炳文病故，方贞、陈文鹏先后任校长。民国3年（1914年）8月与豫北迁汴的第二法政专门学校合并，称河南省立法政专门学校，校长先后为陈孔鸿、赵东阶、胡鼎彝、张登云等。定额经费4333银元。民国16年（1927年）与中州大学合并成立中山大学。
　　私立中州学院　此校于民国13年（1924年）成立。初名河南省私立中州艺术学院，后更名为中州学院，校址设在开封木厂街，次年迁三圣庙后街。校长陈戢武。此校后来成为中共豫陕区委秘密活动基地之一。中共豫陕区委在此领导了豫陕两省的革命活动，发展了组织，培养了干部，为豫陕两省早期革命活动做出了贡献。
　　学院有学生两班，约100人左右。学生除坚持正常上课外，广泛地参加中共组织的各项革命活动，如讲演、宣传、散发革命传单等。学生党员及培养对象还定期上党课，学习马列主义、农民政策等课程。党员定期过组织生活，参加党员训练班。党组织还按期分派党员和积极分子深入农村宣传革命，并组织农民革命运动。民国15年（1926年）暑期，学院党组织选派了30余名学生赴广州参加毛泽东、彭湃主办的中央农民运动讲习所学习。
　　民国16年（1927年），中共豫陕区委先后派该院两批师生赴豫南、豫西策动农民武装暴动，以配合北伐战争行动，迎接国民革命军挺进河南。同年，中州学院遭到国民党开封警备司令部的查封，一些党员被捕，中州学院遂告停顿。
　　福中矿务专门学校　此校前身为焦作福中路矿专科学校，于宣统二年（1910年）由英国商人在焦作开办。不久停办。民国3年（1914年），由河南有识之士胡石青、王搏沙在开封恢复办学，改称为福中矿务专门学校。设有采冶、土木工程两科。8年（1919年）迁回焦作。
　　河南省立农业专门学校　此校于民国2年（1913年）由河南省巡按使田文烈、教育司长李时灿委派吴肃创办。先招农、林科学生各1班，半年后又招蚕科学生1班，设办公处于前营门。次年中州公学停办后，即迁校于繁塔寺二程夫子祠。年经费60000元。16年（1927年）与中州大学合并，成立中山大学，成为大学的农科。
　　农业专门学校创办后，共招收农科6班，林科4班，蚕科1班，总计毕业学生397人。校长先后有吴肃、陶怀琳、马金彝、王金吾、常勤铭、万晋、郭须静（即郭厚庵）、郭桂森等人。在郭须静任职期间，进行了大量农林实验与植物培栽等科学研究，取得了显著成果，传播到沪、宁、鄂、皖、陕、甘等地，为中国农林经济发展作出了贡献。此校与金陵大学在济汴中学设立的农场共同培育的124号小麦良种，成为开封的高产良种，也是河南省小麦良种培育的开端。另外，还搞了蕃茄栽培实验，为河南蔬菜市场增添了新品种。
　　河南省立水利工程专门学校　民国18年（1929年），由河南省军政要员张钫倡办，河南省建设厅筹备成立。原名为河南省建设厅水利工程学校，并设有附属高中。校址在北道门。开始，设有专科班，招收学生35人，学制3年。附属高中有一年级至三年级各1班，学制3年，学生共82人，教职员21人，经费40000元。20年（1931年），更名为河南省立水利专门学校，学制5年，校长李善长，教职员25人。从此逐年发展，至23年（1934年），规模已十分可观，仅理化仪器就有900余件，化学药品400余种，水利实验仪器100余件，测量仪器91件。
　　民国25年（1936年），学校增设高级水利职业科1班，学制3年。另添设简易工程训练班1班，学制1年。是年经费为23329元。27年（1938年），学校迁七里坪继续办学，并归建设厅和教育厅共管。29年（1940年），高级水利职业科停办，专科改为4年学制，招收高中毕业生，并将简易工程训练班改为高级职业科。31年（1942年），学校改称国立黄河流域水利工程专门学校。是年经费84920元，有专科4班，高职3班。
　　民国35年（1946年），学校并入河南大学，成为河南大学工学院水利工程系。
　　河南省立民众师范院　此校于民国18年（1929年）8月成立于三圣庙街，校长李崇武（振之）。学制分1年和2年两种，专事培养从事民众教育的师资。翌年，改为河南省立乡村师范学校。20年（1931年），迁往豫北辉县百泉。
　　私立中原工学院　此校于民国36年（1947年）2月创办，设校于北道门原水利工程专门学校旧址。张钫为学院董事会董事长，前水利工程专门学校校长刘德润为院长。当时招收水利工程系新生50名，学制4年。招大学补习班学生200名，肄修半年。附设的职业学校招收初中毕业生。开封解放后即告停办。
　　河南省立商业专科学校　此校于民国36年（1947年）春，在开封南关铜元局原址创办，先后由王伟烈、吉恭甫任校长。学校设有会计、统计、商业管理3个专业，招生400名；并附设高级职业学校，招生两班100名。翌年此校因内战迁往江南，后又辗转广西省桂林、柳州等地。1950年从柳州返回开封，学生由人民政府安排在河南大学集训学习，学校停办。
　　私立嵩华学院　该院于民国35年（1946年）由景中天创办，院址设在眼光庙街。按河南大学入学考试科目进行教学，由河大教授、讲师主讲，招收两届学生约200人。37年（1948年）停办。
　　中原大学　民国37年（1948年）6月开封第一次解放时，河南大学嵇文甫、王毅斋、苏金伞、赵丽生等进步师生及中学师生366人，赴豫西解放区宝丰参加革命，在中共中央中原局领导下开始筹建中原大学。由邓子恢、张际春、刘子久、张柏园、嵇文甫、王毅斋、罗绳武等人任中原大学筹备委员会委员，陈毅任主任委员，刘子久、嵇文甫、王毅斋副之。是年在庆祝"八一"建军节大会上宣布筹委会成立，旋中共中央任命范文澜为校长，潘梓年为副校长，并先后从华北大学抽调30多人来加强中原大学的领导。是年11月，中原大学由豫西解放区随军迁往开封，校址设在原河南大学旧址。同时豫西行政干部学校也迁开封，并入中原大学。并从华北大学抽调李光灿、刘介愚、崔嵬等30多人来汴，加强中原大学工作。
　　中原大学采取解放区办学方式，学制4～6个月，各院系科以连队为编制，课程有政治、历史、哲学。全校有20多个干部班，1个文艺培训班，共2000多人。招收的学员一般学习半年，即分配到新解放区或军队工作。先后共培养4932名行政、财经、教育、文艺、新闻、医疗等方面的人才。
　　1949年8月，河南大学重新组建。中原大学除医学院、行政学院、文史院以及部分干部教师留河南大学工作外，其余随中原临时人民政府迁往武汉。中原大学虽然在开封办学不足一年，但为革命输送了大批干部。
　　建国学院　民国36年（1947年）夏秋之交，中共豫皖苏边区党委在鄢陵县彪岗村，创办建国学院。开封第二次解放后，即迁开封干河沿。校长任嵩高。学院设财经、文史、教育、数理、农业、水利、测绘、俄语等系、班及预科。学制预修4～6月，本科半年至1年。当时接收河大及商业专科学校的部分学生，并从10月下旬开始在开封、郑州、商丘、徐州等地招收学生百余名，全院学生激增到1500人左右。邀请黄秋池、陈方、杜孟模、杨子因等到校任教。1949年1月，1000多名干部学生报名参军，由任崇高等率领到安徽省六安入伍。留汴师生于3月奉命迁往安徽省蚌埠、合肥，4月随军解放南京，并入华东人民革命大学。部分不能随校入皖的学生移送中原大学学习。